În decembrie termină de scris Kyra Kyralina şi Stavro, pe care le trimite de asemenea celui care îl încurajase să scrie. Acesta îi răspunde de îndată: „Dragă prietene, nu mai aştept să-mi găsesc timpul necesar ca să-ţi răspund. Nu mai pot aştepta, după ce am devorat Kyra Kyralina, în toiul nopţii. Trebuie să-ţi spun numaidecât: e formidabilă. Nu există nimic în literatura de azi care să aibă tăria aceasta. Nu există nici un scriitor de astăzi – nici eu, nici oricare altul – care să fie capabil s-o scrie.” În numerele din 15 august şi 15 septembrie 1923 ale revistei „Europe”, apare Kyra Kyralina, cu prefaţa lui Romain Rolland, intitulată Un Gorki balcanic. În numărul din 15 februarie 1924 al aceleiaşi reviste, se publică povestirea Oncle Anghel, iar la 1 martie, în „La Revue europeenne”, povestirea Godine. În 1924 apare în volum Kyra Kyralina şi tot atunci, Oncle Anghel.
În 1925, la Bucureşti, se tipăreşte Trecut şi viitor, prima carte a lui Istrati în limba română, urmată de Moş Anghel, volum tradus de el însuşi în limba maternă. În septembrie, întorcându-se în ţară, Istrati se simte urmărit continuu de agenţii Poliţiei şi ai Siguranţei Generale. La Paris i se editează prima parte din Les Haidoucs (1925), iar mai târziu povestirea Nerrantsoula e publicată în „Europe” (15 februarie – 15 aprilie 1927). În calitatea sa de vicepreşedinte al Asociaţiei „Les Amis de l’URSS” din Franţa, este invitat să participe la cea de a X-a aniversare a Revoluţiei din Octombrie. Sosind la Moscova la 20 octombrie 1927, vizitează URSS timp de şaisprezece luni şi suferă un şoc de revoltă şi decepţie în faţa realităţilor patronate de puterea bolşevică. La 15 februarie 1929 revine la Paris, unde în toamnă îşi publică, în volumul Vers l’autre flamme, impresiile şi constatările.
În 1932, aflat din nou în ţară, se internează la Sanatoriul Filaret din Bucureşti, apoi se retrage la Mănăstirea Neamţ, unde va sta până în februarie 1933. În cele din urmă, în ianuarie 1934 se stabileşte la Bucureşti. În februarie 1935, în ziarul „Le Monde” din Paris, Henri Barbusse plasează un articol injurios la adresa lui Istrati, intitulat Le Haidouk de la Sigurantza, căruia scriitorul român îi răspunde prin articolul „Obiectivitatea presei independente comuniste”, apărut în „Cruciada românismului”, cu puţin timp înainte de a se stinge din viaţă: „Una din caracteristicile comunismului este că, atunci când el nu sfârşeşte prin a dezgusta de moarte pe un intelectual cinstit, sfârşeşte prin a-l tâmpi de moarte. Cazul din urmă e şi al lui Henri Barbusse”.
Limpezirea „cazului Istrati” avea să se facă mult mai târziu, după publicarea de către Alexandru Oprea (în „Manuscriptum”, 3/1974) a dosarului de la Siguranţă al lui Istrati. Documentele au fost traduse în limba franceză de Alexandru Talex şi publicate în „Leş Cahiers Panait Istrati” (3/1976, 7/1977). Ca urmare, în ziarul „ L’Humanite ” din 21 aprilie 1978 va fi inserat articolul „Sur le nouveau Gorki balcanic” de Claude Prevost, care respinge incriminările lui Henri Barbusse şi reabilitează memoria lui Istrati.
Ca scriitor, Istrati a avut un destin prea puţin fericit. Datorită faptului că şi-a compus o mare parte a operei în limba franceză, a fost considerat în Franţa scriitor român, iar în România, scriitor „francez”, neaflându-şi locul, mult timp, în nici una din cele două istorii literare. În Istoria literaturii române de la origini până în prezent, George Călinescu nu-i acorda multă atenţie, deşi în 1928, într-un articol din „Viaţa literară”, nota despre povestirile lui: „Totul este limpede, totul este simplu, totul este nud în aceste povestiri şi totuşi totul este grav şi adânc, totul are accentul serios al destinului şi freamătul eternei nelinişti umane”, povestirile constituind „o epopee modernă în chip de povestire orală poporană”.
Iar Octav Şuluţiu, în „Vremea” din 1931, afirma că „Panait Istrati nu poate fi revendicat nici de spiritul francez, nici de spiritul românesc”, categorisindu-l drept „oriental”. De multe ori, autorul Chirei Chiralina a fost privit ca o curiozitate, ca un exponent al senzaţionalului excentric, etichetat drept „vagabond intercontinental”, „haimana internaţională”, „cavaler rătăcitor.” În Istrati se vedea numai „cazul” ieşit din comun al unui salahor din portul Brăila, care, după lungi peregrinări prin Orient şi Occident, ajunge deodată scriitor de renume. Au fost însă şi mari scriitori şi critici literari, ca Mihail Sadoveanu, Garabet Ibrăileanu, Tudor Vianu, Perpessicius şi Pompiliu Constantinescu, care au afirmat, chiar de la apariţia primelor scrieri ale lui Istrati în limba franceză, că acestea aparţin creativităţii şi spiritualităţii româneşti.
În repetate rânduri scriitorul însuşi a spus că vrea să fie considerat fiu al poporului din care s-a ridicat. Într-o Scrisoare către cititorii din România, publicată în „Adevărul literar şi artistic” din 13 iulie 1924, declara: „Eu întind o mână de bun amic tuturor care m-au cunoscut, ca şi acelora care vor să mă cunoască. Lumea întreagă e demnă de iubit. Dar tot mai cu drag mă plec spre cutare faţă de prieten care mă citeşte plângând, la Brăila.” Într-o altă scrisoare, trimisă în aprilie 1925 Editurii Renaşterea din Bucureşti, spunea: „Eu sunt şi ţin să fiu scriitor român. Ţin la aceasta, nu din cauză că mi s-a contestat acest drept, ci fiindcă simţirea mea, realizată azi în franţuzeşte printr-un extraordinar hazard, izvorăşte din origine românească”.
Opera lui Istrati, aproape în întregime autobiografică, alcătuită din ciclurile Povestirile lui Adrian Zograffi, Copilăria lui Adrian Zograffi, Adolescenţa lui Adrian Zograffi şi Viaţa lui Adrian Zograffi (personajul fiind un alter ego al scriitorului), este străbătută de o energie vibrantă, de vitalism, făcând elogiul dragostei faţă de om, al prieteniei, al trăirii intense. Istrati nu a scris pentru a se delecta, ci pentru că însăşi experienţa sa de viaţă l-a împins să facă asta: „În clipa când pun mâna pe condei şi mă aplec peste hârtia albă, eu n-am nevoie să scornesc prăpăstii cu efect melodramatic; nici să speculez nerozia umană, care nu cere decât s-o distrezi; ochii scrutători ai tovarăşilor mei de visuri răsar din întunericul trecutului ca licuricii noaptea şi ei îmi cer să fiu om înainte de a fi literat. Viaţa pentru ei a fost năprasnică”.
